国产与进口硝苯地平控释片治疗高血压病比较

Domestic vs imported nifedipine controed reease tabets in treatment of essentia hypertention

硝苯地平（nifedipine）作为最早的1、4双氢吡啶类钙通道阻滞药，具有阻止钙离子进入细胞膜，直接舒张血管平滑肌细胞，而起到扩张血管、降血压的作用。与其他钙通道阻滞药相比，该药具有生物利用度高、降压疗效显著肯定的特点，但其半衰期短，达峰后持续时间较短。自进口硝苯地平控释片（nifedipine controed reaease tabets）上市来，已在40余国家及地区使用，主要适应证为高血压、心绞痛，其克服了硝苯地平片的缺点，疗效较为满意，不良反应较少[2～4]。上海现代制药股份有限公司，在国内首先成功生产了国产硝苯地平控释片[3，4]，现与进口硝苯地平控释片进行临床治疗对比研究，评价其治疗原发性高血压的临床疗效、不良反应及安全性。

1 临床资料

1.1 病例人选标准 门诊及住院病例诊断为高血压病Ⅰ级和Ⅱ级的病人，血压水平在以下范围：舒张压为90～110mmHg并且收缩压<180mmHg，同时ABPM平均舒张压85mmHg。病例年龄35～80岁。同意停用其他抗高血压药物及影响血压的药物，并且与医生配合。

1.2 病例排除标准 收缩压＞180mmHg或舒张压＞110mmHg；高血压合并视网膜3级及以上病变（K－W氏分级法）、脑病、脑血管病（6个月之内发病）、心肌梗死（6个月之内发病）、心力衰竭、器质性心脏病、糖尿病肾病；继发性高血压：主动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、肾脏病变、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症；大动脉瘤或夹层动脉瘤；妊娠；胃肠病变或胃肠手术后有可能影响药物吸收；肝、肾功能受损：血清胆红素在正常值上限的 1.5倍及以上；AST或（和）ALT在正常值上限2倍及以上；肌酐在正常值上限1.5倍及以上；对二氢吡啶类钙通道阻滞药过敏；精神性疾病病人，无自知力，不能确切表述病情；试验期间同时服用可能影响血压的其他药物者。

1.3 病例剔除标准 未按设定要求服药，无法判定疗效；服用禁用药；由于不良反应而终止用药。

1.4 2组治疗前基本情况 入选病例共120例，随机分为2组。国产硝苯地平控释片组60例，男40例，女20例，年龄（56±8）岁；体重（67±9）kg，高血压病程(9±6)年，治疗前收缩压(150±11.2)mmHg，舒张压（102±4.5）mmHg；进口硝苯地平控释片组 60例，男36例，女24例，年龄（58±9）岁；体重（66±10）kg，高血压病程(8±7)年，治疗前收缩压（156±9.8 ）mmHg，舒张压（98±6）mmHg。治疗前心率以及伴有冠心病、糖尿病和高脂血症的比例均无统计学差异。

2 研究方法

2.1 试验设计 采用随机对照试验进行研究，国产硝苯地平控释片组给予受试药物国产硝苯地平控释片(商品名：欣然)，为上海现代制药股份有限公司研制生产，生产许可证号为：国药准字X20000079，进口硝苯地平控释片组给予进口硝苯地平控释片(商品名：拜新同)，为德国拜耳公司生产，生产许可证号为：国药准字（2001）J－31号。试验开始前若已服用降压药物的受试者，需停服原降压药，口服安慰剂2周后，进人临床试验期；近2周内未服用降压药的受试者可直接进人临床试验期。

2组均在每日晨醒后起床前服药，开始剂量为30mg（1片），qd，周2未达效者，周3起加量至60mg（2片），每日最大剂量不超出60mg。总疗程为8周。

2.2 临床观察项目和指标 治疗前后进行常规体检。血常规、尿常规、血生化及心电图检查。血压由固定医生测试，血压单位mmHg，采用水银柱血压计，受试者测量前30 min内不喝浓茶或咖啡，受试者应先至少休息15 min，肌肉放松，呼吸自然。测量时受试者体位为座位，右上臂测量共3次，取舒张压相差不超过4mmHg的2次，取其平均值作为血压记录，舒张压以消音点（Korotkoff phase V）为准。血压测定时间：治疗前血压是指停用原降压药后，服用安慰剂周2内3次血压的平均值；治疗期血压是指周1，2，4，6内在服药后3～4h测量所得的血压值；治疗结束血压是指疗程最后1周所测3次血压平均值。在测血压的同时观察记录症状、心率、心律变化。24Habpm：仪器设备使用无创性动态血压监测仪。服药前及服药后8周末行ABPM各1次。ABPM设置为白昼（5：00～23：00）每30min测1次；夜间（23：00～5：00）每45min测1次；两组均自9：00AM开始至次日9：00AM结束。

2.3 不良反应监测 根据治疗前后的主诉症状、体征以及实验室检查结果进行比较后得出，并进行2组比较。

2.4 安全性评价 以不良反应发生率[计算方法：（发生不良反应的例数／总例数）×100％]及与用药的关系进行评价。用药后 1，2，4，8周分别观察和记录病人是否发生不良反应并分析与用药的关系。

2.5 不适症状分级标准 不适症状按严重程度以5级标准进行评定：即0级――无不适；1级――轻度不适，未明显影响日常生活与工作；2级――中度不适，影响日常工作和生活；3级――重度不适，明显影响日常活动，需卧床休息；4级――危及生命。

2.6 中断试验 试验过程中出现3级以上不适症状或其他严重不良反应者中断试验。撤药率计算方法：（中断试验例数／总例数）×100％。

2.7 疗效评价 按1998年心血管药物临床试验评价方法的建议。

2.8 统计学方法 治疗前后计量资料采用t检验；疗效分析采用Ridit分析。

3 结果

3.1 治疗前后收缩压、舒张压和心率变化 与治疗前比较，国产硝苯地平控释片组收缩压从(150±11.2) mmHg下降到(122±9) mmHg（P<0.01），舒张压从(102±4.5) mmHg下降到(83±5.2) mmHg（P<0.01），心率无特殊变化；进口硝苯地平控释片组收缩压从(156±9.8) mmHg下降到 (127±9.8) mmHg（P<0。01），舒张压从(98±6) mmHg下降到 (82±8.3) mmHg (P<0.01)，心率无特殊变化（P>0.05）。2组比较，治疗前及治疗后 1，2，4，6，8周收缩压、舒张压。心率之间均无统计学显著差异。见表1。

3.2 2组降压疗效比较 2组之间降压疗效比较，经Ridit分析，差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

表1 国产硝苯地平控释片组与进口硝苯地平控释片组治疗前后血压、心率的变化 (x±s)

注：2组治疗后不同时间与治疗前比较， 经t检验：aP＞0.05，cP<0.01。2组间比较，经t检验：dP＞0.05，eP<0.05，fP<0.01