药物化学理论教学中的合理药物设计方法浅析

Keyword：Medicine Chemistry；Drug Design；Teaching Research；Teaching Reform

随着药物化学的产生与发展，药物设计这一学科也应运而生。早在1919年，angmuir就提出了电子等排体的概念；1925年Grimm将电子等排体概念广义化；1932年Erenmeyer将有机化学的电子等排原理和环等当体概念用于药物设计，首次提出了具有理论性的药物分子结构修饰；1964年，Hansch提出了线性自由能模型，即Hansch方程，使得药物设计由定性进入定量研究阶段。为在三维空间探讨药物结构与生物活性之间量变关系，19世纪80年代前后逐渐出现了三维定量构效关系研究方法。例如，1979年Crippen提出“距离几何学方法”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法（MSA）”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场分析方法（CoMFA）”；1994年Kebe在CoMFA基础上又提出“比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）”。三维定量构效关系的出现给药物设计注入了新的活力，让药物设计更趋于合理，也是目前应用最为广泛的药物设计方法之一。

20世纪70年代之后，随着分子生物学的进展与人类基因组计划的顺利完成，对酶与受体的认识更趋深入，更多酶的性质、反应历程、药物-酶复合物的结构得以阐明，使得药物设计更为合理。同时，计算机图形学、分子生物学、计算机科学等学科的发展与交叉应用，不仅为新药设计带来了更多的机遇，同时也让药物研究面临更多了挑战。显然，药物设计方法在药物化学中的地位也越发显得重要。目前，药物设计开始综合运用药物化学、生物化学、分子生物学、量子化学、药理学、计算机科学、信息学等学科的研究内容，使得药物设计受到药学研究人员的广泛重视，已成为药物研究中的基本工具与必备手段。

药物化学是药学学科的专业基础课，本身所涉及的药学研究内容较多，对教师的理论教学提出了较高要求。然而，药物设计因属于多学科交叉前沿研究领域，涉及多个学科的研究内容，对学生的理论基础知识提出更高的要求。此外，在传统的药物化学教学中并未将药物设计的概念、研究方法、研究手段单独提出，这就让学生对药物设计产生神秘感，增加了药物设计的教学难度。因此，如何将药物设计的理念、研究方法、研究手段有机融入到药物化学的理论与实践教学中，需要长时间深入的研究与探讨。该文将介绍药物化学理论教学中常见的几种药物设计方法，将药物设计理念融入到药物化学的教学内容中，为培养创新型药学人才奠定基础。

1 药物化学教学中的药物设计方法

1.1 基于性质的药物设计

基于性质的药物设计针对药物或先导物结构进行药物性质设计与优化，以改善药物或先导物的吸收、分布、代谢、毒副作用为目的。在药物化学理论教学中，药物设计案例随处可见，诸如软药设计、硬药设计、孪药设计、生物电子等排等，在先导化合物的优化中得到广泛应用。药物分子通过简单的设计或改造，可以改善其某些物理化学性质或不良效应，提高药物的选择性、稳定性、溶解性、作用时间、生物利用度、增强药效与降低毒副作用等。例如由乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚拼合而成贝诺酯，不仅可以解决水杨酸对胃的酸性刺激，而且因协同作用而增强的药效。再如治疗前列腺疾病的已烯雌酚会产生雌激素副作用，将其设计成已烯雌酚二磷酸酯，因前列腺肿瘤组织中磷酸酯酶含量高于正常组织，可以在癌组织中酶解出高浓度的已烯雌酚，从而增强了对前列腺肿瘤组织的选择性。 1.2 基于配体的药物设计

基于配体的药物设计是根据现有药物分子结构，分析结构与生物活性的之间量变关系，据此设计新的化合物以提高其的生物活性。定量构效关系研究在基于配体的药物设计中应用最为广泛，可分为二维、三维定量构效关系研究方法。定量构效关系研究可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物生理活性可用化学结构的函数式表示，但是并未建立明确的数学模型。直到1964年Hansch提出线性自由能模型，使得构效关系研究进入定量研究阶段。20世纪80年代，三维定量构效关系研究方法的出现使得构效关系研究更为直观，也大大提高了药物设计的效率。例如环丙沙星的发现就是基于系列喹诺酮类药物的Hansch方程，方程显示喹林羧酸的1位取代基的最佳长度是0.417 nm，因此1位取代基为环丙基（0.414 nm）比乙基（0.411 nm）的生物活性更优，结果表明环丙沙星的抗菌效果优于诺氟沙星。

1.3 基于受体的药物设计

基于受体的药物设计是指基于X射线衍射、核磁共振或同源建模等提供的受体三维结构信息，筛选或设计能够与其发生相互作用并能调节其功能的小分子化合物。随着人类基因组计划的完成，大量与疾病相关的基因被发现，且越来越多药物受体的三维结构被测定，尽管有些具有重要药理作用药物靶点地三维结构还未测定，但可以通过同源模建或从头计算方法获得相关信息，为创新药物设计奠定了基础。基于受体的药物设计包括如下步骤：（1）确定药物作用的是受体分子；（2）确定受体分子的三维结构以及结合位点；（3）基于受体与结合位点信息，设计或筛选小分子化合物，并模拟出最佳复合物的结构模型；（4）合成模拟得到的最佳化合物，进行活性测试；（5）重复上述过程直到满意为止。在药物化学的理论教学中，卡托普利是基于受体药物设计的典型案例。对血管紧张素转化酶的结构分析发现，该酶中有一个锌离子，对受体与配体的结合具有重要作用；此外，受体分子的精氨酸残基带有阳离子，可与带负电荷的基团形成离子键。卡托普利的巯基与羧基能够很好的满足与受体结合的要求，具有良好的酶抑制活性，因此卡托普利也是第一个上市的血管紧张素转化酶抑制剂。

1.4 基于机理的药物设计

基于机理的药物设计是指基于疾病发生的全过程，根据药物靶点的结构、功能与药物的作用方式以及产生生理活性的机理，通过抑制某些与疾病相关的生理、生化过程以阻断疾病的发生，从而达到疾病治疗的目的。基于机理的药物设计技术建立对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识的基础之上。在过去，对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现，而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。基于机理的药物设计是药物设计发展的重要方向，相比基于结构的药物设计更为合理。例如在精神病药物的开发中，经典的多巴胺受体（DA2）拮抗剂容易产生锥体外系副作用，而5-HT2受体与情绪、抑郁等密切相关，当其拮抗时可使黑质-纹状体通路的多巴胺释放，使多巴胺神经节调节运动的功能恢复。基于该机理设计的利培酮可同时拮抗5-HT2和多巴胺DA2受体，具有很好的抗精神病作用而锥体外系的副作用很小。

2 展望

合理药物设计在药物的研究中具有举足轻重的作用，在药物研究中使用好药物设计这一有利工具，将有效提高药物研发的效率与成功率。因此，在药物化学中介绍药物设计方法，让学生掌握药物设计的基本概念、原理、方法与技术，对培养学生的创新能力具有重要意义。尽管在药物化学的理论教学中让学生掌握药物设计的全部理论并不现实，但让学生了解相关的概念是可行的；此外，如能在药物化学实验中引入药物设计的相关实验内容，例如喹诺酮药物的二维定量构效关系研究、二氢叶酸钙离子通道阻滞剂的三维定量构效关系研究等等，可以让学生掌握基本的药物设计方法，提升其药物研发的创新能力。总之，让学生在学习药物化学的同时，了解药物设计的基本概念、理解药物设计的基本原理、掌握药物设计的基本技能，对培养具有创新能力的药学人才具有重要作用，也能促进其在药学领域中快速成长？

[1]辜蔚君.关于人力资源数字化转型中数据管理工作的思考[J].厦门科技, 2023(1):43-47.