内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用

，内皮素受体拮抗剂在脑血管痉挛中的作用日益受到重视。文章就内皮素受体拮抗

剂对脑血管痉挛的预防和作用作了介绍。

脑血管痉挛(CVS)是蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的高危并发症之一，是SAH患者致

残和致死的重要原因。许多资料表明，内皮素(ET)参与了SAH后CVS和迟发性脑

缺血的病理生理过程，而这一过程是通过两种ET受体(ET receptor, ET-R)介导的

[1，2]。近年来，对ET-R拮抗剂在CVS预防和中的作用进行了实验和临床

，取得了一定的疗效。

1 ET-R拮抗剂的分类

自1991年首次发现ET-R以来，多种ET-R拮抗剂已在多种SAH模型中和SAH患者中显示

出逆转CVS的作用。按与ETA-R和ETB-R亲和力的不同，ET-R可分为：(1)选择性ETA

-R拮抗剂，其对ETA-R的选择性较ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-

0201和TBC11251等；(2)选择性ETB-R拮抗剂，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合

性ET-R拮抗剂，包括Bosentan和TAK-044等，它们既能阻断ETA-R，又能阻断ETB-R

。最多的是BQ系列和FR139317，但对Bosentan和TBC系列的研究正逐步成为

热点。

2 ET-R拮抗剂对CVS的预防作用

SAH前ET-R拮抗剂，使SAH后CVS减轻甚至不发生，则称为ET-R拮抗剂对CVS的预

防作用。1994年Itoh等较早证明了ETA-R拮抗剂BQ-123对CVS的预防作用。他先

用微渗透泵向狗脑池内持续给药，小剂量组1×10 -6mo/d，大剂量组5×10-6mo

/d，2 d后建立二次出血SAH模型，7 d后发现空白对照组基底动脉直径缩小到原来

的(70.4±4.6)%，小剂量组(79.3±6.6)%，大剂量组缩小到原来的(97.6±7.8)%，

几乎完全防止了血管痉挛。这表明BQ-123对CVS的预防作用呈剂量依赖性。Coze

等用大鼠单出血SAH模型也证明，脑池内给予?BQ-123?可以完全防止SAH后60

~120 min脑血流的减少，而静脉给药无此作用，说明作为一种环状多肽，BQ-123不

能透过血脑屏障。 ?

过去人们对ETB-R能否预防CVS一直持怀疑态度，因为ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R两

种亚型，ETB1-R位于血管内皮细胞上，可引起血管松弛因子NO释放而使血管舒张；

而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介导血管收缩。因此有人认为，ETB-R阻断剂有

可能与ETB1-R结合抑制NO的生成和释放而加重CVS。最近，Zuccareo的实验证

实，ETB-R拮抗剂BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-701-1(选择性ETB1-R拮抗

剂)均有预防CVS的作用。先向兔脑池内注射BQ-788或RES-701-1(10μmo/L)，1 d

后制作二次出血模型，7 d后脑血管造影显示BQ-788组和RES-701-1组基底动脉直径

较单纯SAH组扩张20%，表明ETB-R拮抗剂可以预防CVS。

SAH后，内皮细胞释放的ET除引起血管痉挛外，还可引起血管壁的继发性病理过程

，包括外膜炎症细胞浸润、肌层肿胀和坏死以及内膜增生。Kikkawa等对狗二次

出血模型用组织学证实，早期静脉给予ETA-R拮抗剂TA-0201不仅能预防CVS，

并且还可以防止血管平滑肌和内皮细胞变性坏死，并抑制外膜白细胞浸润。

3 ET-R拮抗剂对CVS的治疗作用

CVS发生后再用ET-R拮抗剂，CVS程度减轻，表明ET-R拮抗剂对CVS具有治疗作用。

Zimmermann等用狗二次出血模型证明了混合性ET-R拮抗剂Bosentan的治疗作用

。实验狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg)，对照组口服安慰剂，第8天时试验组基

底动脉直径缩小(13.1±11.2)%，而对照组却缩小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998

年，Kita等静脉给予二次出血模型狗ETA-R拮抗剂S-0139发现，首次剂量0.83

mg/(kg・min)×12 min后予28 μg/(kg・min)剂量维持7 d，则痉挛的基底动脉和

脊髓动脉均扩张；如只给予28 μg/(kg・min)剂量维持，则无治疗作用。药物浓度

监测发现，S-0139进入SAH狗脑脊液的速度和浓度高于正常对照组。Sato等的

实验进一步证实，S-0139不仅扩张痉挛的基底动脉，而且也可改善CVS引起的脑缺

血症状。模型建立成功5 d后，10只SAH狗中3只出现轻度共济失调(肌张力下降和步

态异常)，5只中度共济失调(头低垂和多涎)，2只重度共济失调(不能站立)，而同

一时间脑池内给予?S-0139?的5只SAH狗中仅有2只表现为轻度共济失调。他们认

为，继发于CVS的小脑缺血是动物产生共济失调的原因，S-0139通过抑制ETA-R介导

的血管收缩改善了临床症状。Zuccareo证实，ETB-R拮抗剂BQ-788和RES-701

-1也有治疗CVS的作用。

在CVS发生过程中，除血管平滑肌细胞外，血管成肌纤维细胞和Ⅴ型胶原也参与了

痉挛的发生机制。Ogihare等用培养的脑血管细胞证实，ET-1能促进成肌纤维

细胞收缩血管，作用的强度与ET浓度呈正相关，ETA-R拮抗剂BQ-485能够拮抗这一

作用。

4 ET-R 拮抗剂的治疗作用机制

Josko等观察SAH大鼠血清ET-1浓度的变化发现，SAH后30 min ET-1浓度升高，

60 min恢复至术前水平；但SAH前BQ-123 40 nmo的实验组，其ET-1水平在SA

H后30和60 min时均高于术前，由此认为ETA-R抑制CVS的机制可能是?BQ-123?竞

争性拮抗了ET-1对ETA-R的激动作用。

Zuccareo等探讨了ETB-R拮抗剂防治CVS的作用机制。他们先用ET转化酶抑制

剂磷阿米酮(phosphoramidon)处理SAH大鼠以抑制内源性ET-1，然后经枕大池给予

外源性ET-1 3 nmo/L，最后经脑池给予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-7

01-1(选择性ETB1-R拮抗剂)，并观察ETB-R拮抗剂对血管痉挛的，结果发现，

ETB-R拮抗剂不仅未能使血管痉挛缓解，反而分别使基底动脉直径缩小40%和50%。

他们认为，如果ETB1-R活化诱导内皮细胞产生的内源性ET-1与SAH后CVS无直接

关系，那么无论SAH后CVS还是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗剂加重

，而实验结果显示ETB-R拮抗剂缓解了前者，但加重了后者，由此他们提出，ETB-

R拮抗剂防治CVS的机制在于阻止了ETB1-R介导的内源性ET-1的正反馈释放效应，而

与ETB2-R介导的缩血管机制无关。

5 给药途径

ET-R拮抗剂的给药途径可分全身和局部两种，全身给药包括静脉滴注、静脉推注、

皮下注射和口服；局部给药包括脑池内注射和鞘内注射。选择何种给药途径取决于

药物的理化性质，BQ-123不能透过血脑屏障，只能脑池内给药；S-0139、BQ13

5和FR13917都是普通的多肽，口服无效，静脉或脑池内给药均有效，但这也限制了

其在CVS中的应用。非肽类ET-R拮抗剂由于具有口服有效的特点，已引起人们的很

大兴趣。如Bosentan，是1994年由Coze采用结构优化技术从Ro46-2005中提取的

一种新混合性ET-R拮抗剂，又称Ro47-0203，其最大的特点是口服和静脉注射均有

效，故较其他ET-R拮抗剂有更广阔的应用前景。到为止，在所有ET-R拮抗剂中

，Bosentan仍是最有效的。Zuccareo等报道，高选择性ETA-R拮抗剂PD1

55080也是一种非肽类物质，口服后的绝对生物利用度高达87%。

6 副作用

最近，Shaw等对一种混合性ET-R拮抗剂TAK-044进行了Ⅱ期临床试验。他们采

用随机双盲对照法对402例SAH患者进行了3个月的观察，发现患者对TAK-044有良好

的耐受性，副作用包括高血压和头痛，这与TAK-044的扩血管效应有关，但患者都

能忍受。另外，患者对Bosentan也具有很好的耐受性，但静脉注射可能会引起一些

兴奋或刺激症状。在动物实验中，Bosentan不基础血压、心率，这一点是非常

有意义的，因为常用于SAH治疗的尼莫地平和其他药物在治疗的同时可引起明

显的全身血压下降。但有报道发现，Bosentan可引起猴癫痫、偏瘫和颅内血肿，认

为这些副作用是给药剂量过大所致。

7 展望

目前，尽管仍有报道认为ET-R拮抗剂不能治疗CVS，但ET-R拮抗剂的发现必将为CV

S的防治提供一条新的途径。非肽类ET-R拮抗剂的研制和开发正引起人们的广泛关

注，在不久的将来，非肽类ET-R拮抗剂有可能会在治疗CVS中发挥越来越重要的作

用。

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