中国医学创新目次盐酸戊乙奎醚治疗有机磷农药中毒的剂量及疗效研究

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有机磷农药中毒是临床工作中最常见的急性中毒之一，在基层医院尤为常见。在传统的救治中，阿托品作为强力抗胆碱药一直是临床首选用药，但由于其半衰期短，重复给药次数频繁，用药量大，副作用大，容易造成阿托品中毒，并非临床上的理想用药。长托宁（盐酸戊乙奎醚）是中国军事医学科学院毒物研究所和成都力思特制药股份有限公司联合研制的世界首创的新型长效抗胆碱药物。常在麻醉或机械通气患者中使用。近年来大量研究也证实，盐酸戊乙奎醚治疗急性有机磷农药中毒具有见效快、用量小、给药间隔较长、安全可靠、疗效好、副作用少的优点，是治疗有机磷农药中毒的理想用药。临床中，大部分医师按照长托宁说明书推荐的剂量用药。然而，笔者在临床观察中发现，按照说明书推荐剂量使用长托宁治疗有机磷农药中毒时剂量偏大，产生的副作用大。寻找更合理的剂量以达到良好的疗效并产生较小的副作用，在临床工作中有重大意义。本研究按中毒程度轻、中、重中毒程度选用首次剂量分别为0.5～1 mg、1～2 mg、2～3 mg肌注，达戊乙奎醚化后再给予戊乙奎醚0.5～1 mg，每8～12小时1次维持治疗，取得了满意的效果，现报道如下。 1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4月-2014年6月来本院住院的有机磷农药中毒患者76例，其中男32例，女44例，年龄14～75岁，平均（35.6±6.7）岁。所有患者均为口服中毒，其中乐果23例，敌敌畏20例，甲胺磷17例，辛硫磷8例，三唑磷3例，对硫磷5例。按随机分配原则将76例患者分为小剂量组（小剂量使用盐酸戊乙奎醚+氯解磷定组）40例和对照组（按盐酸戊乙奎醚说明书剂量用药+氯解磷定组）36例，其中小剂量组轻度中毒14例，中度中毒17例，重度中毒9例；对照组轻度中毒13例，中度中毒16例，重度中毒7例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照第7版内科学里有机磷农药中毒的诊断标准：有机磷农药接触史，结合特征性表现，如呼出气有蒜味，瞳孔针尖样、大汗淋漓、腺体分泌增多、肌纤维颤动和意识障碍等，一般可作出判断。如全血胆碱酯酶活力降低，则可确诊。中毒程度分类，（1）轻度中毒：以M样症状为主，胆碱酯酶（choinesterase，CHE）活力50%～70%（正常人胆碱酯酶活力100%）；（2）中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，胆碱酯酶活力30%～50%；（3）重度中毒：除M样症状、N样症状外，还合并脑水肿、肺水肿、呼吸衰竭、抽搐、昏迷等，胆碱酯酶活力30%以下。

1.3 纳入标准 符合上述有机磷农药中毒诊断标准；年龄14～80岁；中毒时间30 min～8 h。

1.4 排除标准 （1）中毒前已有明显心、肺、肝、肾功能损害及重大疾病者；（2）未按本项目要求进行治疗，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断及中途退出者；（3）妊娠期妇女。

1.5 方法 两组患者送到本院后立即进行清水洗胃、导泻及灌肠，呼吸衰竭者给予呼吸及辅助通气。同时予盐酸戊乙奎醚注射液（商品名：长托宁，成都力思特制药股份有限公司，国药准字H20020606，批号：130416）+氯解磷定治疗，两组用法用量见表1、表2。

1.6 观察指标

1.6.1 用药情况 观察两组不同程度患者首次给药剂量、给药总剂量。

1.6.2 戊乙奎醚化及症状消失时间 观察两组不同程度患者戊乙奎醚化时间及症状消失时间。戊乙奎醚化标准：清醒患者口干或轻度烦躁；中、重度患者（昏迷者）皮肤干燥、颜面轻度发红、瞳孔散大、肺部音消失，心率可增快或不增快。

1.6.3 胆碱酯酶活性变化 检测治疗前、治疗后1、12、24 h血胆碱酯酶活性。

1.6.4 不良反应 观察两组治疗过程中不良反应的发生情况。

1.7 疗效判定标准 （1）痊愈：无中毒症状，全血胆碱酯酶活力80%以上；（2）显效：无明显中毒症状，全血胆碱酯酶活力60%以上；（3）有效：患者有头痛、头晕、乏力等症状，全血胆碱酯酶活力50%以上；（4）无效：患者因服药量过大或延误治疗，合并严重并发症致死。总有效=痊愈+显效+有效。

1.8 统计学处理 使用SPSS 19.0软件进行数据的统计分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以频数及率表示，组间比较采用 字2检验，不同时间点重复观察资料的比较采用重复测量的方差分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效的比较 两组总有效率比较差异无统计学意义（ 字2=0.412，P=0.521），见表3。轻、中、重度中毒患者的治疗有效率，小剂量组和对照组分别是100%、100%、92.50%和100%、100%、91.67%，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组用药情况、戊乙奎醚化及症状消失时间比较 两组相同程度患者在首次给药剂量、给药次数、给药总剂量方面比较差异有统计学意义（P<0.05）；而两组相同程度的患者间戊乙奎醚化时间和症状消失时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.3 两组胆碱酯酶活性变化 经重复测量的方差分析检验，两组患者治疗前后不同时间CHE活性之间有显著差异，轻、中、重度患者比较差异均有统计学意义（P<0.01）。两组患者胆碱酯酶活性均在治疗前最低，治疗1 h后开始逐步上升，轻、中、重度患者均如此（P<0.01）。相同程度患者各时间点比较差异均无统计学意义（P>0.05），轻、中、重度患者均如此。见表5。

2.4 两组药物不良反应情况 小剂量组口干、躁动及视力模糊不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。心动过速、尿潴留和高热发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

有机磷农药是我国目前使用最广泛的农药，它对人和畜均有毒性，可经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道侵入体内引起中毒。而急性有机磷农药中毒是内科常见急危重症，病情凶险，进展迅速，病死率较高，因而正确而有效地处理是抢救成功的关键。

盐酸戊乙奎醚作为新型选择性抗胆碱药物，选择性地作用于M1、M3受体和N1、N2受体，对M2受体无明显作用，与传统用药阿托品比较，有效避免了阿托品所致的心动过速，也有效避免了阿托品阻断M2受体的调控功能，从而保护了心率双向调节机制，对于改善毒蕈碱样症状和烟碱样症状对比阿托品具有更好的疗效，并对中枢和外周均有较强的抗胆碱作用，具有高度选择性。是理想的治疗急性有机磷农药中毒的药物。长托宁（盐酸戊乙奎醚）说明书的使用方法推荐根据轻、中、重中毒程度选用首次剂量分别为1～2 mg、2～4 mg、4～6 mg肌注，达阿托品化后均给予盐酸戊乙奎醚1～2 mg，每8～12小时1次维持治疗，维持量较大。笔者在长期临床观察中发现说明书推荐使用剂量较大，容易产生较明显的副作用。而使用相对小剂量用药时，能收到相似效果而不引起较大的副作用。 本研究中，按照中毒程度轻、中、重中毒程度选用盐酸戊乙奎醚首次剂量分别为0.5～1 mg、1～2 mg、2～3 mg肌注，达戊乙奎醚化后再给予戊乙奎醚0.5～1 mg，每8～12小时1次维持治疗。小剂量组在首次给药剂量、给药次数、给药总剂量、与对照组比较均有显著性差异（P<0.05）。在临床疗效方面，能收到与推荐剂量一样的效果。小剂量组和对照组总有效率分别是97.5%和97.22%，说明长托宁在治疗有机磷农药中毒方面具有确切的疗效，而半剂量组用药效果并未下降。在戊乙奎醚化时间、症状消失时间方面，两组间相对程度比较无统计学差异。随着治疗时间延长，两组患者血胆碱酯酶活性逐渐恢复，各程度患者均如此。相同程度患者间、不同时间点比较，血胆碱酯酶活性无明显差异，说明两种剂量长托宁均能有效恢复血胆碱酯酶活性。而在不良反应方面，小剂量组口干、躁动及视力模糊不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义。两组间心动过速、尿潴留和高热发生率比较，差异无统计学意义。说明小剂量应用长托宁能减轻部分药物不良反应。

综上所述，在使用盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒时，小剂量盐酸戊乙奎醚疗效不变，不良反应减少，值得进一步扩大样本量进行研究。

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