非选择性β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭对运动耐量的影响

交感神经兴奋性增强是心力衰竭（心衰）时机体的重要适应机制之一。持久的交感神经兴奋性过度增强对心脏将产生不利的影响[2，3]。交感神经兴奋性增高引起肾素的过多分泌，这种全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统的激活更进一步使交感兴奋性增强，成为恶性循环，这就是常说的慢性充血性心衰（CHF）时神经-内分泌的不良影响。β受体阻滞剂通过抑制交感神经兴奋降低RAS系统活性、使β受体上调、改善心室舒张功能、减低心肌耗氧量改善心功能，增加运动耐量。理论上讲β受体阻滞剂可以通过改善心功能增加充血性心力衰竭患者的运动耐量，也可通过抑制心率降低患者的运动耐量，它对运动耐量产生的净效应目前国内外尚无相关报道。本课题采用随机对照的试验方法，观察非选择性β受体阻滞剂在治疗充血性心力衰竭对运动耐量的影响。

1 资料与方法

1.1 材料 卡维地洛（carvedio），商品名为达利全，上海罗氏制药有限公司生产；主要仪器为美国PHYSIO-DYNE公司生产的MAX-Ⅱ心肺功能测试系统。

1.2 研究对象 选择于2004年11月～2006年9月在保定市第一医院门诊或住院治疗的充血性心力衰竭患者160例。所有病例均符合Framingham充血性心力衰竭诊断标准[4，5]，心功能分级均在Ⅱ～Ⅲ级，所有病例根据年龄、性别、心功能分级被随机分成两个组（按随机数字排列表）。治疗前观察组、对照组之间比较，其年龄、性别、心功能方面均衡性良好（P＞0.05）,治疗前两组之间的年龄、性别、心功能及各项气体代谢及做功指标方面差异均无显著性（P＞0.05），两组之间具有可比性。（1）对照组：80例，男41例，女39例，年龄56～72岁，平均（62.26±7.81）岁。心功能分级，Ⅱ级46例，Ⅲ级34例。（2）观察组：80例，男43例，女37例，年龄55～73岁，平均（63.37±8.35）岁。心功能分级，Ⅱ级45例，Ⅲ级35例。以上两组所有病例中，缺血心肌病88例，高血压心脏病57例，特发性扩张型心肌病15例。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 对照组：采用CHF常规治疗，如利尿剂、强心苷、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。观察组：在上述常规治疗的基础上，加用carvedio 3.125～25 mg，每日2次，连续用6个月。

1.3.2 观察指标和方法 心衰症候群、心功能分级、气体代谢及运动指标：分别于治疗前和治疗6个月后采集上述指标。

1.3.2.1 心衰症候群 我们选择的心衰症候群包括：夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、肺部音、颈静脉返流征阳性、第三心音奔马律为主项；肝肿大、踝部水肿为次项。

临床疗效评定，显效：症状体征消失或基本消失，主项中具备2项或1个主项加上2个次项消失或基本消失即可。有效：心衰的程度和发作次数有明显减轻，主项中具备2项或1个主项加上2个次项消失或基本消失即可。无效：症状、体征与治疗前相同。加重：症状、体征与治疗前相比有所恶化，主项中具备2项或1个主项加上2个次项加重即可。

1.3.2.2 心功能分级 应用美国纽约心脏病学会（NYHA）分级法。

1.3.2.3 气体代谢及运动指标 最大摄氧量（VD2max）、无氧阈（AT）、通气量（VE）、通气量（VE）/摄氧量（VO2）、氧脉搏（O2Puse）、最大心率（HRmax）、最大心率增值（ΔHRmax）、运动时间（ET）、最大做功量（Wmax）。

方法：受试者在测试前均需熟悉功率踏车，调整好面罩松紧度及通气支架高度，胸前佩心率表。采取连续递增负荷方案测试。整个运动测试过程中，仪器不断将受试者呼出气收集并输入分析泵，定点取样分析。通过配套软件即时测量、记录和处理规定负荷下受试者的心肺资料。包括运动时间、呼吸频率、心率、每分钟通气量及摄氧量、二氧化碳排量、呼吸商、氧脉搏、做功量各项动态变化曲线等。

1.4 统计学方法 计量资料用均数±标准差（x±s）表示。观察组、对照组两组间两两比较采用方差分析，各组治疗前后的比较用配对设计的差值均数与总体均数比较的t检验，观察组与对照组疗效比较采用Ridit分析。

2 结果

本课题共160例充血性心力衰竭患者参加试验，其中2例患者死亡（对照组和观察组各1例），其中对照组1例于试验开始后48天因心衰急性发作死于急性肺水肿，观察组1例于试验开始后52天死于心脏性猝死。其他118例完成实验。在6个月试验过程中，观察组因心衰复发再住院4例，约占该组的5.0%。对照组因心衰复发再住院8例，约占该组的10.0%。对照组在试验过程中心衰复发再住院率明显高于观察组。

观察组与对照组治疗前后临床疗效比较：观察组显效46例，有效30例，无效4例。对照组显效33例，有效39例，无效8例，经Ridit分析，观察组疗效高于对照组（P＜0.05）。见表1，表2。

观察组与对照组再住院率比较，观察组再住院病人4例，再住院率为5.0%；对照组再住院病人8例，再住院率为10.0%；经χ2检验分析，观察组在再住院率上低于对照组（P＜0.01）。由于两组总例数和死亡例数较少，观察时间较短，因此，死亡率统计分析意义不大。

表1 治疗6个月后观察组与对照组运动及气体代谢指标的比较 （略）

表2 治疗6个月后观察组各项运动及气体代谢指标的比较 （略）

3 讨论

持久的交感神经兴奋性过度增强对心脏将产生不利的影响[7，8]。交感神经兴奋性增高引起肾素的过多分泌，这种全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活更进一步使交感兴奋性增强，成为恶性循环，这就是常说的慢性充血性心衰时神经-内分泌的不良影响。

临床上CHF患者交感神经兴奋性增强有以下依据：（1）CHF患者血浆中去甲肾上腺素（PNE）水平增高。Thomas等曾测定CHF患者PNE水平，发现它显著地高于非心衰者，而且PNE含量与心衰的严重程度呈正相关。经治疗病情好转后，其PNE水平也下降。SOLVD临床试验的一项亚组分析指出，早在患者出现明显的临床症状之前，交感神经兴奋性增强、PNE含量增高即已出现，而不是在症状发生之后，研究还发现CHF患者心肌内的PNE含量降低，可能是心肌不能正常地摄取PNE所致。（2）CHF患者PNE水平具有预后的意义。Cohn等研究了106例中、重度CHF患者的PNE水平，在随诊中60例死亡，分析表明PNE水平愈高者，其预期的生存率愈低。（3）CHF患者心肌上的β1受体数量下降，同时有关的mRNA数量也减少，说明β1受体数量下调的部分原因是合成的减少，β2受体的数量没有明显的改变，因此β2/β1的比值增大。

长期以来对于CHF患者β受体阻滞剂属于慎用或禁用，这是由于：（1）认为交感神经兴奋是心衰后机体的重要代偿机制之一，不应加以干预；（2）β受体阻滞剂对心肌具有负性肌力作用，应用后可能使心衰恶化。自20世纪70年代末血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Ⅰ）用于心衰的治疗以来，大量的临床实验证明其有效性，而且进一步从理论上认识到心衰时RAS系统激活作为代偿机制具有两面性，长期的RAS系统过度激活对心衰是不利的，应予以干预。这种观念上的改变是近年来对心衰治疗最重要的进展。受到ACE-Ⅰ治疗的启示，而且也认识到长期交感兴奋的不利作用，β受体阻滞剂用于心衰治疗便提到日程上来了。自20世纪80年代中，即陆续有小规模的临床试验，到近两年来则已有大系列的临床试验报告。

Lechat等汇集了截至1997年前瞻性、随机双盲对照用β受体阻滞剂治疗CHF的临床试验（未包括千例以上的大型试验）共18项，进行了汇总分析。曾使用过的β受体阻滞剂有：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔及奈必洛尔，心衰的病因为缺血性心脏病及扩张型心肌病，病人多为纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅲ级者。主要的结果如表1所示，治疗组较安慰剂对照组的总死亡数危险性降低32%（P=0.003），由于病情恶化需住院的人数降低41%（P＜0.001），以上两项合并统计，危险性降低了37%（P＜0.001）。LVEF值：对照组为（23±4）%，治疗组为（31±4）%，后者有极显著的增大。

Lechat汇总的临床试验中有许多项进行了由安慰剂对照的较远期的（3个月）血流动力学检查，证实β受体阻滞剂能改善血流动力学的主要指标。以卡维地洛的一项研究为例，在40例扩张型心肌病心衰患者中用卡维地洛进行治疗，其血流动力学在治疗后有明显的改善。

本课题的结果表明，CHF患者在常规抗心衰治疗基础上加用卡维地洛，其临床疗效高于常规治疗。卡维地洛通过抑制持久的交感兴奋性过度增强、全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、使CHF患者心肌上的β1受体数量上调，改善其血流动力学，改善心收缩和舒张功能，从而提高心肌对氧的利用效率，调节心肌细胞能量代谢的最低耗氧途径，增加心衰患者的运动耐量及生活质量。

4 小结

本课题重点研究了非选择性β受体阻滞剂carvedio与其他抗常规心衰药物联合治疗充血性心力衰竭时在改善运动耐量和功能方面所起发挥的作用。经6个月与常规治疗的对比观察，并于观察期前后测量气体代谢指标。结果表明，carvedio在治疗充血性心力衰竭方面有着良好的临床效果。并可使最大摄氧量、无氧阈、氧脉搏、最大做功量改善，心功能恢复、症状体征改善。我们由此得出结论，非选择性β受体阻滞剂在治疗充血性心力衰竭过程中，其通过抑制交感过度兴奋、RAS系统的激活及分子生物学水平的治疗对心脏产生的益处远远大于它的负性肌力作用。

1EserM,KayeD,LambertG,eta.Adrenergicnervoussysteminheartfaiure.AmJCardio,1997,80:7-14.

2BristowMR.Mechanismofactionofbeta-bockingagentsinheartfaiure.AmJCardio,1997,80:26-40.

3CoucciW.Moecuarandceuarmechanismsofmyocardiafaiure.AmCardio,1997,80:15-25.

4MckeePA,CasteWP,McNamaraPM,eta.Thenaturahistoryofcongestiveheartfaiure,theframinghamstudy.NEngJMed,1971,285:1441-1448.

5MarantiPR,TobinJN,Wasserthei-SmoerS,eta.Thereationshipbetweeneftventricuarsystoicfunctionandcongestiveheartfaiurediagnosedbycinicacriteria.Circuation,1998,77:607-614.

6CriteriaCommittee,NewYorkHeartAssociation,Inc.Diseasesoftheheartandboodvesses.NomencatureandcriteriaforDiagnosis.6thedBostonitteBrownandCo,1964,p114-120.

7BristowMR.Mechanismofactionofbeta-bockingagentsinheartfaiure.AmCardio,1997,80:26-40.

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10CohnJN,LevineB,OivariT,eta.Pasmanorepinephrineasaguidetoprognosisinpatientswithcongestiveheartfaiure.NEngJMed,1984,311:819-823.

11LechatP,PackerM,ChaonS,eta.Cinicaeffectsofβ-adrenergicbokadeinchronicheartfaiure.Circuation,1998,98:1184-1191.