女性精神病患者服用抗精神病药物致高泌乳素血症的临床诊治

女性精神病患者在服用抗精神病藥物期间出现药物不良反应是精神科临床上的常见问题，已有研究表明，服用抗精神病药物的相关不良反应包括泌乳素（PRL）升高、甲状腺功能改变、脂代谢异常、糖代谢异常、体重增加等，其中高泌乳素血症是临床上常见问题，有研究报道，有25%～89%的女性精神病患者，出现不同程度的PRL水平升高，这可能与使用抗精神病药物类型相关，已有研究表明，氨磺必利、利培酮等可以升高PRL水平。抗精神病药物致高泌乳素血症，临床表现个体差异较大，有的患者无明显临床症状，最常见的临床表现是女性精神病患者月经异常改变，临床表现主要为月经稀发、月经量减少、闭经等。

在临床中发现，抗精神病药物致高泌乳素血症女性精神病患者，除高泌乳素血症导致月经异常改变外，往往合并多因素病因（甲状腺功能异常、子宫及附件器质性病变等）影响女性精神病患者的月经。本研究中回顾性分析在我院住院或妇科门诊就诊的280例女性精神病患者服用抗精神病药物期间出现高泌乳素血症患者的临床资料，旨在探讨服用抗精神病药物期间女性精神病患者出现高泌乳素血症的临床诊治，这也是精神科及妇科临床医生共同关心的问题，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2013年6月～2018年6月在我院住院或妇科门诊就诊的280例女性精神病患者服用抗精神病药物期间出现高泌乳素血症患者的临床资料，进行B超检测子宫及附件检查提示正常，年龄18～45岁。检测甲状腺功能三项[促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）]正常，检测性激素[促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕激素（P）、睾酮（T）]水平正常，其中PRL升高（PRL>30 ng/L）诊断为抗精神病药物致高泌乳素血症。

纳入研究的280例高泌乳素血症女性精神病患者，按不同的PRL水平分为3组。组Ⅰ：30 ng/L200 ng/L，30例。另外从本研究的280例高泌乳素血症女性精神病患者中筛选30例，患者的住院时间>1年，服用与泌乳素相关抗精神病药物前PRL≤30 ng/L，甲状腺功能正常，住院服用与泌乳素相关抗精神病药物后PRL>100 ng/L，将其作为用药前PRL<30 ng/L组和用药后PRL>100 ng/L组。各组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意。

1.2性激素六项及甲状腺功能三项检测

患者抽静脉血，采用美国贝克曼库尔特UniCe DxI 800全自动微粒子化学发光免疫系统分析仪（BECKMAN COULTER UniCe DxI 800 Access immunoassay system）及Beckman试剂，进行性激素六项（PRL、FSH、LH、E2、P、T）及甲状腺功能三项（TSH、FT3、FT4）检测。

1.3 B超检查

采用飞利浦PHILIPS- EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪，检查研究对象的子宫形态、大小、子宫内膜、宫腔及双附件区情况。在膀胱充盈下经腹部扫描检查，均在子宫标准纵、横切面测量子宫体大小及在子宫长轴矢状切面测量子宫腔前后壁内膜与子宫肌层交界处强回声之间的距离，即双层子宫内膜的最大厚径。

1.4观察指标及评价标准

比较不同PRL水平患者的月经情况、异常子宫出血（AUB）总发生率及泌乳情况。考察不同PRL水平组中的AUB发生率及随访情况。比较用药前PRL<30 ng/L组和用药后PRL>100 ng/L组患者的甲状腺功能指标（TSH、FT3、FT4）变化，分析30例住院时间>1年、服用与泌乳素相关抗精神病药物前PRL<30 ng/L、服用与泌乳素相关抗精神病药物后PRL>100 ng/L患者的PRL与甲状腺功能指标的相关性。

AUB诊断标准，参考中华妇产科学分会妇科内分泌组2014年制定“AUB诊断与治疗指南”制定标准，正常月经：月经周期21～35 d，经期3～7 d，经量5～80 m。月经频发：月经周期<21 d;月经稀发：月经周期>35 d;规则月经：1年内月经周期变化<7 d;不规则月经：1年内月经周期变化≥7 d;闭经：停经时间≥6个月;经期延长：经期>7 d;经期过短：经期<3 d;月经过多：月经量>80 m;月经过少：月经量<5 m。国际妇产科联盟（FIGO）将月经周期频率、规律性、经期长度和出血量四项指标中的任何1项不符合正常标准的源自子宫腔出血者定义为AUB。慢性AUB是指：近6个月内，患者至少出现3次AUB，医生认为不需要紧急临床处理，但需要规范诊疗的AUB，提示对AUB可以密切观察，不必过于紧张。急性AUB是指：患者发生严重大出血，医生认为紧急处理以防进一步出血的AUB。AUB总发生率=（慢性AUB+急性AUB）例数/总例数×100%。

1.5统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;相关性分析，采用Pearson相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。描述性结果采用描述性分析。 2结果

2.1不同PRL水平患者月经情况、AUB总发生率及泌乳情况的比较

组Ⅰ的130例患者中，82例患者（63.1%）月经正常;48例患者（36.9%）出现AUB，30例患者（23.1%）伴泌乳。组Ⅱ的120例患者中，5例患者（4.2%）月经正常，100例患者（83.3%）出现慢性AUB，15例患者（12.5%）出现急性AUB，80例患者（66.7%）伴泌乳。组Ⅲ的30例患者中，27例患者（90%）出现慢性AUB，3例患者（10%）出现急性AUB，28例患者（93.3%）伴泌乳。

组Ⅱ、组Ⅲ的AUB总发生率（95.8%，100.0%）高于组Ⅰ（36.9%），差异有统计学意义（P<0.01）。组Ⅱ、组Ⅲ的泌乳发生率高于组Ⅰ，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.2不同PRL水平组中AUB的发生及随访情况

本研究中共有193例高泌乳素血症女性精神病患者出现AUB，其中175例患者（90.7%）伴慢性AUB（月经延迟或量少、不规则点滴出血、闭经）;18例患者（9.3%）出现急性AUB（月经量多、不规则子宫出血）。160例患者（82.9%）患者仅需随访观察;31例（31/193， 16.1%）患者采用止血药物、雌激素、孕激素等药物治疗。2例（1.0%）患者采用诊刮手术治疗。

表2 不同PRL水平组中AUB的发生及随访情况（例）

2.3用药前PRL<30 ng/L组与用药后PRL>100 ng/L组TSH、FT3、FT4水平的比较

用药后PRL>100 ng/L组的TSH高于用药前PRL<30 ng/L组，差异有统计学意义（P<0.01）;用药后PRL>100 ng/L组的FT4低于用药前PRL<30 ng/L组，差异有统计学意义（P<0.05）;用药后PRL>100 ng/L组的FT3与用药前PRL<30 ng/L组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。30例患者的甲状腺功能指标均在正常范围内波动。

表3 用药前PRL<30 ng/L组与用药后PRL>100 ng/L组TSH、FT3、FT4水平的比较（n=30，x±s）

“-”：未进行统计学比较

2.4 30例住院时间>1年、用药前PRL<30 ng/L、用药后PRL>100 ng/L患者PRL与甲状腺功能指标的Pearson相关性分析

Pearson相关性分析结果提示，30例住院时间>1年、用药前PRL<30 ng/L、用药后PRL>100 ng/L患者的PRL与TSH成正相关（r=0.750，P<0.01），与FT4成负相关（r=-0.549，P<0.01），PRL与FT3无相关性（r=0.276，P>0.05）。

3讨论

3.1影响抗精神病药物致高泌乳素血症女性精神病患者月经的相关因素分析

影响女性精神病患者月经，通常存在多因素的影响，通常包括患者自身精神状态（应激状态、紧张、焦虑、狂躁或情绪低落、抑郁等）;器质性病变（子宫肌瘤、多囊卵巢的改变、卵巢囊肿、子宫内膜病变、子宫颈病变等）;物理机械因素（宫内节育器）;甲状腺功能异常、围绝经期生理性卵巢功能减退等因素。本研究通过B超检查提示，正常排除子宫附件器质性病变导致AUB。同时在筛选病例上，精神疾病控制稳定的慢性女性精神疾病患者，能配合医生的检查。

本研究结果提示，服用抗精神病药物短期内以高泌乳素血症对月经的影响比较明显，临床表现个体化差异很大，有的无明显临床症状，但伴随PRL水平升高，患者出现月经异常的情况增多，主要临床表现为月经延迟、月经量减少、闭经等慢性AUB（175/193， 90.7%），少数患者出现急性AUB（18/193，9.3%）。

3.2抗精神病药物致高泌乳素血症PRL与甲状腺功能及月经的相关性

下丘脑-垂体-甲状腺轴与下丘脑-垂体-卵巢轴是人体最重要的内分泌系统，甲状腺与性腺同属垂体支配，二者之间各个水平互有联系和制约，下丘脑分泌的促甲状腺释放激素（TRH），不仅能促进TSH的释放，也能促进PRL分泌。任何破坏上述平衡的因素均可导致PRL升高（HPRL），甲状腺功能异常可引起PRL轻度升高。甲状腺功能的異常也可影响女性月经的改变。当PRL升高到一定程度是否也会影响甲状腺功能的改变？本研究纳入住院时间>1年高泌乳素血症女性精神病患者，观察患者性激素及甲状腺功能的变化，比较用药前PRL<30 ng/L组和用药后PRL>100 ng/L组患者的甲状腺功能指标（TSH、FT3、FT4）变化，分析30例住院时间>1年、用药前PRL<30 ng/L、用药后PRL>100 ng/L患者的PRL与甲状腺功能指标的相关性，笔者观察到患者在服用抗精神病药物期间，PRL与TSH、FT3、FT4波动较大，随药物减量或停药，PRL水平下降或恢复正常，发现短期PRL升高对甲状腺功能影响不明显，但患者PRL>100 ng/L，长期处于持续性慢性高泌乳素血症状态时，PRL与TSH成正相关（r=0.750，P<0.01）;PRL与FT4成负相关（r=-0.549，P<0.01）。本研究中30例住院女性精神病患者的甲状腺功能变化均在正常范围内波动。

3.3抗精神病药物致高泌乳素血症与溢乳的相关性分析

本研究中高泌素血症女性精神病患者中观察到138例患者出现不同程度的溢乳情况，临床表现个体差异较大，有的患者PRL轻度升高出现溢乳，有的患者PRL>100 ng/无溢乳。有的患者在PRL水平明显升高期间出现月经异常伴有溢乳，当药物减量或换药后，PRL水平下降或恢复正常时，溢乳仍存在，即溢乳症状恢复缓慢，存在滞后现象。临床上也发现产后哺乳期妇女，在断乳1～2年后仍有溢乳现象。溢乳情况与乳房的刺激相关，PRL水平正常患者出现特发性溢乳症。在临床检查女性精神病患者中发现，溢乳的临床表现与乳头的先天发育相关，有的患者乳头发育不良，乳头内陷，PRL水平较高时，这些患者检查往往无溢乳。对溢乳患者建议定期复查PRL同时了解患者月经情况，无需对溢乳情况特殊治疗。巨泌乳血症患者往往无临床症状。有研究表明，高泌乳素血症可能增加乳腺癌的发病风险，考虑女性精神病患者的配合性差，建议定期彩色B超检查乳腺进行防癌筛查，必要时采用钼钯进一步乳腺防癌筛查。 3.4抗精神病药物致高泌乳素血症女性精神病患者慢性AUB的治疗

本研究中，280例女性精神病患者中87例月经正常患者，进行随访观察;193例女性精神病患者出现AUB，其中175例慢性AUB（175/193，90.7%），患者大多数以月经延迟为常见，本研究中观察193例AUB病例大部分属于偶尔AUB，因此大部分患者以随访观察为主，160例慢性AUB患者随访观察（160/193，82.9%）。15例闭经伴有子宫内膜增厚患者采用孕激素治疗撤退性出血量正常。

对于长期服用抗精神病药物，慢性持续性高泌乳素血症闭经女性精神病患者，首先孕激素治疗，尤其是子宫内膜增厚（内膜>10 mm），给予孕激素治疗可预防子宫内膜病变或突破性子宫出血。子宫内膜薄患者闭经时间超过半年以上，先采用孕激素治疗，对无撤退性出血患者，暂时不采用雌激素治疗，考虑不同类型抗精神病药物对性激素水平影响不同，随患者病情变化，精神科医生用药的调整，有的患者可能自主恢复月经，继续观察6个月再次采用孕激素治疗，孕激素治疗可预防子宫内膜病变，出现两次孕激素治疗无撤退性出血的患者，患者出现泌尿生殖道干涩等低雌激素水平症状，可采用小剂量雌激素补充或人工周期治疗，预防泌尿生殖道萎缩及骨质疏松。同时通过性激素水平检测与卵巢储备功能下降，卵巢功能早衰导致的低雌激素水平闭经相鉴别。在临床实践中，对无生育要求的闭经患者，往往人工周期用药的依从性差，其原因可能有下列因素：药物性的闭经往往雌激素水平下降不明显，短时间闭经低雌激素水平的临床上往往无不适症状;人工周期治疗，服药时间长，要求按时服药，一旦漏服易引起阴道不规则性出血，女性精神病患者往往自理能力及配合性较差，因此短时间药物性闭经（闭经时间<1年），不建议人工周期治疗。

3.5抗精神病药物致高泌乳素血症女性精神病患者急性AUB的治疗

本研究中服用抗精神病药物致高泌乳素血症，引起急性AUB的女性精神病患者不多，18例（18/193， 9.3%）患者急性AUB（月经量多、不规则出血）。16例AUB（16/193，8.3%）患者采用止血药物、雌孕激素等药物治疗。2例（2/193，1%）急性AUB进行诊刮术。

高泌乳素血症导致急性AUB，按AUB分类属于AUB-O，治疗方法要据患者一般情况、年龄、婚育情况、出血量及贫血情况、子宫内膜厚度等，个性化选择治疗方案。首先药物治疗，内膜薄（内膜厚度<5 mm），出血量较多的患者，选用雌、孕激素或口服避孕药人工周期治疗，子宫内膜厚的患者采用孕激素治疗10～22 d后撤退出血。贫血严重（HB>9 g/L）的患者可适当延长治疗时间后停药撤退出血。本研究中，18例急性AUB患者，有6例患者出血量不多，采用安络血等止血药物对症治疗血止;6例患者子宫内膜薄，出血量较多选用雌、孕激素联合人工周期治疗（补佳乐加黄体酮胶囊）;3例患者子宫内膜较厚，出血量不多，采用口服黄体酮胶囊10 d，撤退性出血量正常;1例患者中度贫血采用口服避孕（马富隆）延长周期治疗60 d，停药后撤退性少量出血;2例急性AUB患者（2/193，1%），因出血较多，年龄>40岁，已婚已育子宫内膜增厚疑子宫内膜病变，采用诊刮术，病理检查提示，子宫内膜增生紊乱。

在妇科临床上，对于未婚AUB患者，子宫内膜增厚明显，疑有子宫内膜病变又无法进行诊刮治疗，笔者曾尝试采用孕激素治疗10～15 d，在药物撤退性出血第1、2天，嘱患者观察到内膜样组织物收集送病檢，其中1例患者子宫内膜厚度>2 cm，疑有子宫内膜病变，药物撤退性出血第2天，肉眼观察到完整的子宫内膜剥脱（面积约3.5 cm×4.0 cm，厚2 cm），病理检查排除了子宫内膜恶性病变。该方法可偿试应用于子宫内膜异常增厚，疑有内膜病变，无性生活史或不愿进行诊刮术的女性患者。可起诊断性治疗作用，同时减少患者痛苦。

AUB患者，在临床上往往最容易误诊的是宫颈病变导致的不规则出血，对AUB女性精神病患者（尤其是从未进行或未定期宫颈癌常规筛查患者）应进行宫颈的防癌检查，排除宫颈病变。

3.6抗精神病药物致高PRL水平的治疗

长期服用抗精神病药物致高泌乳素血症出现月经异常的女性精神病患者，通常要考虑存在多因素对月经的影响，首先排除非抗精神病药物因素水对月经的影响，可通过定期进行性激素水平、B超检查子宫及附件以及常规宫颈防癌筛查排除器质性病变对患者月经的影响之后，考虑抗精神病药物致高泌乳素血症对患者的月经影响。因此当PRL水平与临床表现不相符合时，当PRL轻度升高却出现明显临床症状时，应考虑患者是否合并其它器质性病变（多囊卵巢，卵巢储备功能降低）等非药物因素对患者的月经影响。PRL水平过高患者必要时进行MRI排除垂体微腺瘤。

抗精神病药物致高泌乳素血症的治疗根据患者的年龄，临床表现及患者对生育的要求采用个性化治疗。不同类型的抗精神病药物对PRL水平的影响不同，已有研究表明，阿立哌唑可降低抗精神病药物所致高泌乳素血症水平。

对有生育要求女性精神病患者，抗精神病药物致高泌乳素血症的治疗，临床上可通过换药、药物减量等方法降低PRL水平。近期有生育要求患者可采用溴隐亭、促排卵药物等降低PRL水平和恢复患者排卵功能。

对无生育要求女性精神病患者，抗精神病药物致高泌乳素血症的治疗，笔者不主张采用溴隐亭降低PRL水平，可根据患者的临床表现进行个性化对症治疗，患者无明显的临床表现可不用治疗，患者出现月经稀发、月经量减少等慢性AUB临床症状大部分患者以随访观察为主，少数患者出现月经量过多，经期延长等急性AUB临床症状，可采用雌、孕激素药物治疗、诊刮术等个性化对症治疗。